一、所属领域
1.所属领域：生物技术和制造业领域。
2.应用对象：食品和保健品、化妆品、医药等行业。
二、项目介绍
1.痛点问题
虽然白藜芦醇的生物活性已经得到广泛认可，也逐步得到市场应用，但白藜芦醇的生产开发仍然存在许多问题。主要是当前白藜芦醇的开发生产与市场需求不匹配，产量和质量不能满足日益增长的市场需求，这是白藜芦醇大规模产业化和市场化最大的痛点问题。
当前白藜芦醇的生产方法主要有：天然植物提取法、化学合成法、生物合成法等。其中天然植物提取法是当前主要的生产开发工艺，生物合成法当前还处于研究开发阶段。
天然植物提取法是以葡萄、虎杖、花生、何首乌等为原料，从中提取、分离出的白藜芦醇粗品进行纯化。主要是对白藜芦醇粗品中的白藜芦醇顺、反异构体及白藜芦醇苷进行分离，以获得反式白藜芦醇。其中天然植物提取法是当前主要的生产开发工艺。但是白藜芦醇在植物中的含量很低，分离提取成本高，产品纯度也不高，造成产品质量不高。白藜芦醇的主要资源—虎杖年开采量已经达到饱和，由于技术及野生资源供应量、栽培种植的成本等方面的原因尚未进行大面积种植。现阶段白藜芦醇的天然野生资源匮乏，这与市场的需求形成了极大的差距。
化学合成法是利用3,5-二羟基苯甲酸经酯化、还原、溴化、阿布超夫反应、Wittig-Honer反应、脱甲基等化学反应制备白藜芦醇，但是生产工艺较复杂，生产条件较苛刻，对环境也不友好，产品纯度不高，生产成本也比较高，该化学合成法生产白藜芦醇工艺不太可能推广到大规模工业化生产。
生物合成法是采用合成生物学技术，以葡萄糖从头生物合成白藜芦醇。通过对植物中白藜芦醇的生物合成途径在底盘细胞中异源构建，从而实现白藜芦醇的高效生物合成。虽然生物合成法制备白藜芦醇还处在研究开发阶段，但是该生产工艺不受底物限制，产品纯度高，产量高，产品质量好，对环境友好，生产成本低，也适合大规模工业化生产，将是以后白藜芦醇主要的生产工艺。
2.解决方案
本团队通过对白藜芦醇生物合成途径进行多水平基于理性设计的代谢工程改造，通过代谢工程策略改造解脂耶氏酵母底盘细胞高效制备白藜芦醇。加强表达白藜芦醇生物合成关键代谢基因，构建不同的前体物质生物合成模块，对各生物合成模块进行优化组合，强化产物合成代谢流通量；解除合成过程中限速步骤；构建从头高效生物合成白藜芦醇的基因工程菌；对白藜芦醇代谢工程菌的发酵工艺进行优化，提高白藜芦醇发酵水平；对白藜芦醇分离提取工艺进行优化，提高提取收率，提高产品质量，降低生产成本。主要采用了以下技术来开发白藜芦醇生产工艺：
合成生物学技术：对植物中白藜芦醇的生物合成途径在底盘细胞中异源重构。通过基因表达调控元件设计优化技术，底盘细胞前体供应强化技术，CRISPR基因组编辑技术，生物合成途径组装与适配技术，液滴微流控高通量菌种筛选技术来构建和筛选能够高效生物合成白藜芦醇的代谢工程菌株，从而实现利用合成生物学技术生物合成白藜芦醇。
发酵工程技术：通过对代谢工程菌的发酵过程进行优化，对白藜芦醇发酵过程中的关键控制点进行程序化设计控制，提高代谢工程菌的白藜芦醇生物发酵水平，提高白藜芦醇产量。通过对发酵工艺优化，发酵产量可以达到30g/L以上，代表了当今国内外白藜芦醇最高发酵水平。
分离纯化工程技术：对采用合成生物学和发酵技术得到的白藜芦醇粗品进行分离提取工艺优化，简化分离提取工艺，得到质量合格的白藜芦醇产品，降低生产成本，提高市场竞争力。白藜芦醇的提取收率达到80%以上，含量达到98%以上，其它指标均符合质量标准要求，可以进行市场销售。
本白藜芦醇生产技术以合成生物学技术为手段，实现了白藜芦醇的高效生物合成，通过全链条布局绿色低碳技术的研发，实现从工艺源头减排，从而显著降低能耗、原料消耗、空气污染、水污染和生产成本，助力白藜芦醇产业的发展。
3.竞争优势分析（从技术和经济效益两个维度）
3.1技术优势：
通过对解脂耶氏酵母进行多维度的代谢工程改造实现了白藜芦醇的高效合成。在对酵母的改造构建的过程中，系统地探究了白藜芦醇合成途径中的相关代谢通路及基因对产量提高的作用。通过叠加有益的改造策略，最终获得可以从头高效合成白藜芦醇的代谢工程菌株，发酵产量可以达到30g/L以上，代表了当今国内外白藜芦醇最高发酵水平。
通过程序化的分离纯化技术对白藜芦醇发酵液进行分离提取工艺优化，简化了分离提取工艺，降低生产成本，提高市场竞争力。白藜芦醇的提取收率达到80%以上，含量达到98%以上，杂质少，其它指标均符合质量标准要求，得到质量合格的白藜芦醇产品，优于市场上其他厂家的白藜芦醇产品质量。
3.2经济效益优势：
当前国内采用生物合成法生产白藜芦醇的厂家不多，河北维达康生物科技有限公司为国内主要生产厂家。
使用本生物合成技术生产1kg白藜芦醇成本约300元（发酵成本100元，提取成本200元），当前白藜芦醇的场价格1500元/kg，每生产1kg白藜芦醇利润约1200元。若该生产技术推广到工业化生产，年产100吨白藜芦醇利润为1.2亿元，因此白藜芦醇生产有巨大的市场价值。
2024年9月浙江省经济和信息化厅发布了关于征求《浙江省加快合成生物技术创新引领生物制造产业高质量发展的实施方案（征求意见稿）》意见的函，加快我省合成生物技术创新和生物制造产业发展，引领生物制造产业高质量发展，构筑未来发展新优势。浙江省将生物制造列入省级科技计划重大专项，有组织地推进核心技术攻关，培育一批在生物制造领域的创新载体。因此采用合成生物学技术生产制备白藜芦醇是有政策优势的，这必将加快白藜芦醇产业的快速发展。
3.3技术成熟度及市场应用前景
技术成熟度：已经完成代谢工程菌构建工作，小试发酵和分离提取工作。已经完成中试放大发酵和分离提取工作。该工艺已经比较成熟，随时可以推广到工业化生产，大规模生产白藜芦醇产品，投放市场销售。
市场应用前景：
白藜芦醇（Resveratrol），化学式C14H12O3，其是一种非黄酮类多酚有机化合物，是植物受到刺激时产生的一种自身保护因子（抗毒素），其天然存在于多种植物中。
白藜芦醇是一种天然抗氧化剂，抗自由基，其具有免疫调节、抗衰老、预防心脑血管疾病和神经退行性疾病发生、预防肿瘤形成、抗炎、抗微生物、抗病毒等多种生物学功能，也具有抗氧化提亮的功效。由于白藜芦醇所具有的特殊的生物活性，人们对它的开发利用日益深入，在食品、保健品以及医药领域都得到了广泛的应用，白藜芦醇已被广泛应用到食品添加剂、饮料和化妆品等各个领域中。
原国家食品药品监督管理总局发布的《已使用化妆品原料名称目录（2015版）》将白藜芦醇列入该目录。 白藜芦醇还被美国《抗衰老圣典》列为“100种最有效的抗衰老物质之一”。美国已经被允许用于膳食补充剂之中。欧盟也在持续放宽反式白藜芦醇的准入条件。
近年来，在欧美已批准上市的白藜芦醇高端制剂产品(包括药品及保健品)已近千余种，该产品全球使用者约2亿人，并且平均每年以5000万人的速度增长，2022年中国白藜芦醇市场规模达3.26亿元，全球白藜芦醇市场规模达10.77亿元，预计2024年全球白藜芦醇的消费将达到215.50吨。据估计，白藜芦醇制剂的市场未来8年内将达到5亿～8亿美元。业内人士普遍认为，制剂市场的膨胀将进一步推动其原料需求的增长，白藜芦醇将形成巨大的产业。我国白藜芦醇年产量在几百吨，但国内迄今尚未形成白藜芦醇类规模化市场，一半以上都是出口欧美国家，白藜芦醇在国内外有巨大的市场，应用前景广泛。
4.知识产权情况
该技术已经发表1篇SCI论文（一区TOP期刊，IF：9.7004）：
Metabolic engineering for the high-yield production of polydatin in Yarrowia lipolytica. Bioresource Technology, 2023: 381, 129129.
一、合作需求
技术开发 技术转让 技术许可 作价入股 引入风投 其他（请注明）
（如有详细合作需求请进一步补充）
二、团队介绍
浙江绿创生物科技有限公司，位于浙江省湖州市莫干山高新技术产业开发区，东望上海、南接杭州，交通便利，地理位置优越。以浙江工业大学药物生物制造创新团队为主体成立于2015年5月，是一家集生物医药、医药中间体、保健品和化妆品原料产品领域内的技术服务、开发加工销售为一体的高新技术企业。公司依托平台为浙江省长三角生物医药产业技术研究园、浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心产业化研究基地，总投资接近两亿元；拥有博士后工作站及院士工作站，是国家级众创实验室。浙江工业大学研究生实习基地、国家化学原料药工程技术研究中心产业化研究基地和“111”引智基地。公司先后获得浙江省中小科技型企业、浙江省高新技术企业，并建有省级研发中心。
公司利用现代生物技术，开展生物医药类产品的菌种改造、发酵、提取过程优化，以及生物法制备药物中间体的生产开发及生产放大等研究，提高生物制药行业生产水平和产品质量、降低生产成本。通过对生物医药中间体的代谢通路进行模块化设计，利用合成生物学技术构建基因工程代谢工程菌，对代谢工程菌在小试规模进行发酵工艺和提取工艺优化，得到质量合格的产品。小试开发成熟的工艺推广到中试车间进行规模化放大生产，投放到市场进行销售。
小试和中试生产基地总占地面积3000平方米，公司员工60余人，工程技术人员30余人，研究生学历占比50%以上，其中教授2人，博士4人，高级工程师9人，大部分人员来自于上市公司关键的技术及生产岗位，具有丰富的研发及产业化经验。
实验室完全按照GMP要求建造设计，配有行业标准的实验室，包含基因工程室、菌种室、发酵实验室、提取实验室、合成实验室、分析检测室等。配有先进的分子生物学、发酵、合成、提取、制剂及检测仪器和设备，保障实验和生产的顺利进行。
公司配有先进的发酵、合成、提取、制剂及检测仪器和设备，建立了GB/T 19001-2016/ISO 9001:2015质量管理体系。通过发挥发酵及合成耦合的协同优势，开展药物发酵、合成、提取、制剂的全面研究以及制药过程小试、中试和放大研究，实现研发与企业生产的无缝对接。
经过多年的发展，公司取得了多项研究成果，拥有多项知识产权，公司现在拥有专利30余项。
三、联系方式
单位：浙江绿创生物生物科技有限公司
联系人：储消和
电话：13706828992
邮箱：
