一、所属领域
1.所属领域：生物酶催化合成
2.应用对象：医药中间体，小核酸药物原料
二、项目介绍
1. 痛点问题
小核酸药物（寡核酸药物，oligonucleotide）是由少量核苷组成的短链核酸，通过干预靶基因表达，实现相关疾病的治疗，主要包括反义寡核苷 (ASO)、小干扰RNA (siRNA)、微小RNA (miRNA)、小激活RNA (saRNA)、信使RNA (mRNA)、RNA适配 (Aptamer)等。由于小核酸药物是基于RNA 结构进行设计的，人体内有很多水解RNA的酶，因此小核酸药物非常容易被水解掉，稳定性不足。为保证核酸药物的成药性，提高其抗酶解的能力等，需要对核苷进行多位点的化学修饰，此类修饰主要包括：碱基修饰、2'-羟基核糖修饰、磷酸骨架修饰、核糖五元环骨架修饰等。其中第二代的化学修饰主要是对核糖结构部分的羟基进行化学修饰，2'-氟代核苷（2'-F）作为一类新颖的核苷衍生物，它们相比未经修饰的2'-OH有更好的核酸酶抗性，在血清中的半衰期高达6个小时，提高了药物在血浆中的稳定性、增加了在组织中的半衰期，能够延长药效时间，具有良好的化学、酶稳定性，是小核酸药物生产所需的基础物料之一，主要包括2'-氟-2'-脱氧腺苷（FdA）、2'-氟-2'-脱氧胞苷（FdC）、2'-氟-2'-脱氧鸟苷（FdG）和2'-氟-2'-脱氧尿苷（FdU），其中2'-氟-2'-脱氧尿苷（FdU）和2'-氟-2'-脱氧胞苷（FdC）都可以利用化学合成进行制备生产，但2'-氟-2'-脱氧腺苷（FdA）和2'-氟-2'-脱氧鸟苷（FdG），化学合成的难度较大，很难进行产业化放大生产。
2. 解决方案
开发了酶法合成酶法合成2'-氟-2'-脱氧核苷（FdA/FdG）。酶促合成反应条件温和，转化率高，污染少，是目前最适合工业化生产的方法。利用高效的酶促转化及其立体和区域选择，简化生产工艺，降低生产成本，使得该产品无论在价格上及品质上具有市场竞争力。本工艺利用2'-氟-2'-脱氧尿苷（FdU）为原料，通过酶促反应制备2'-氟-2'-脱氧核苷（FdA/FdG），产物浓度80-100 g/L，收率大于75%，经过树脂纯化，可得到纯度大于99%的产品，解决了化学法合成难度大、污染大和成本高等问题。
3. 竞争优势分析（从技术和经济效益两个维度）
由于氟代核苷（FdA/FdG）的工艺难度较大，目前市场上仅2-3家可供应，且技术水平普遍不高。我们工艺的产物浓度、转化率和收率等技术指标都远高于其他厂家，技术优势明显，产品的原料成本相比于其他厂家可降低30%以上，具有非常显著的经济效益。
4. 技术成熟度及市场应用前景
实验室开发 样机/样品 √中试/放大 示范应用
应用前景：
小核酸药物的研究始于20世纪70年代，至1998年第一个小核酸药物Fomivirsen（商品名为Vitravene）获得FDA批准，此后小核酸药物研发获得广泛关注。但成药初期，小核酸药物存在体内易被核酸酶降解、具有免疫原性等缺点而容易被人体清除，导致有效性和安全性不足等系列问题，进而限制了其快速发展，直至2013年后，以Alnylam公司为代表的小核酸药物开发企业研发出新的化学修饰技术和GalNAc递送技术等，重新燃起了小核酸药物的研发热情，并在2015年后，快速进入爆发期。目前，已有20种以上的小核酸药物获批上市。随着小核酸药物的逐渐增多，对于原料氟代核苷的需求也会逐渐增加。
5. 知识产权情况
技术机密，尚未申请专利。
三、合作需求
√技术开发 √技术转让 √技术许可 作价入股 引入风投£其他（请注明）
（如有详细合作需求请进一步补充）
四、团队介绍
杭州珲益生物科技有限公司创建于2022年（以下简称珲益生物），专注于生物催化与生物酶制剂领域，是浙江珲达生物科技有限公司的全资子公司，隶属于杭州中美华东制药有限公司。珲益生物致力于通过绿色的生物技术引领人类社会的可持续性发展，通过借助酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌等高效工程菌株的基因构建与改造，以实现生物技术在制药工程、精细化工、新型生物材料等领域的广泛应用。目前，珲益生物已建立了完备的酶工程技术平台，主要包括微生物细胞工厂构建平台，生物酶的筛选与进化平台和发酵及产物分离纯化平台。
五、联系方式
单位：杭州珲益生物科技有限公司
联系人：陈令伟
电话：13357170655
邮箱：chenlingwei@hizyme.com
